Фамилия Матузка — редкий пример, где географическая привязка оказывается важнее, чем прозрачная этимология. В отличие от большинства русских фамилий на -ка, которые образованы от прозвищ или названий профессий, Матузка почти наверняка имеет украинские или белорусские корни. В этих языках суффикс -ка нередко закреплялся за фамилиями как уменьшительная или патронимическая форма, причём ударение часто падало на предпоследний слог — Мату́зка, а не Ма́тузка.

Основа фамилии — «матуз» или «матузок». В украинском языке «матуз» — это шнурок, верёвка, тесьма. Прозвище Матуз мог получить либо ремесленник, который вил верёвки (канатчик или шорник), либо человек, которого за внешность или привычку прозвали «верёвочкой» — например, очень худой или гибкий. В польском языке matuz означает тот же шнурок, что указывает на возможное западнославянское влияние: фамилия могла появиться на землях, где пересекались украинские, польские и белорусские говоры.

Версия о происхождении от имени Матвей (через уменьшительное Матуш, Матуз) менее вероятна. Для таких форм в украинской традиции типичнее суффиксы -ук, -енко (Матушенко, Матвієнко), а -ка — редкий вариант. К тому же в словарях восточнославянских фамилий, включая работы Б. Унбегауна, модель «основа + -ка» чаще указывает на прозвище, а не на крестильное имя.

По сословному составу Матузки — это почти наверняка крестьянская или мещанская фамилия. Дворянские роды с такой основой неизвестны, и в ревизских сказках XIX века носители фамилии встречаются в основном в Черниговской, Полтавской и Минской губерниях. Фамилия нечастотная, и её носители, скорее всего, происходят из одного-двух локальных гнёзд на территории современной Украины и Беларуси.