Фамилия Мазиенко — яркий пример того, как суффикс указывает на географию происхождения. Типичный украинский суффикс -енко, означающий «сын» или «потомок», сразу говорит, что корни фамилии — на территории современной Украины. Встречается она преимущественно в центральных и восточных областях, а также среди потомков переселенцев на Кубани и в Сибири.

Основа фамилии — «Мазий» или «Маза». Это могло быть либо производной формой от крестильного имени, либо прозвищем. Наиболее вероятная версия: основа восходит к уменьшительной форме имени Матвей (в народном произношении — Мазий). В украинской антропонимии имя Матвей давало целый ряд производных: Матвій, Матій, Мазь, Мазило, откуда легко могло возникнуть и прозвище Мазий. Тогда Мазиенко — буквально «сын Мазия», то есть потомок Матвея.

Есть и вторая, менее распространённая версия — от прозвища, связанного с глаголом «мазать». В говорах «мазий» могли называть пачкулю, неаккуратного человека, либо, наоборот, маляра, смазчика колёс или того, кто занимался смазыванием чего-либо (например, телег или обуви). Однако эта версия уступает первой по частотности: подавляющее большинство украинских фамилий на -енко образованы от личных имён, а не от прозвищ по профессии.

Фамилия Мазиенко фиксируется в реестрах Войска Запорожского XVIII века, что подтверждает её давнюю историю в казацкой среде. В документах встречаются варианты написания — Мазиенко, Мазієнко, изредка Мазеенко, но основная форма устойчива. Среди носителей фамилии нет громких исторических фигур, известных широкой публике, что типично для фамилий, образованных от народных форм имён: это фамилия простых людей, крестьян и казаков.