Фамилия Мехеденко звучит как типичное украинское образование на -енко, но её основа заставляет задуматься. Суффикс -енко в украинской ономастике означает «маленький», «сын» или «потомок» (Мехеденко — потомок Мехеда). А вот корень «Мехед» — неочевидный и редкий. Самая правдоподобная версия: основа происходит от разговорной формы крестильного имени Мефодий. В народной речи имя Мефодий нередко сокращали и искажали: Мехед, Мехей, Мехедка. Имя греческого происхождения (от «методос» — следование, способ) было популярно в православной среде, особенно среди духовенства, но встречалось и у крестьян. Так что в основе фамилии — каноническое имя, прошедшее через живую народную переделку.

Менее вероятная, но возможная версия: связь с диалектным словом «мехедь» или «мехедя» — так в некоторых говорах называли мешок, сумку, а иногда и неуклюжего, медлительного человека. В этом случае прозвище Мехед мог получить либо торговец, носивший товар в мешке, либо человек с мешковатой походкой. Однако имя Мефодий как источник выглядит убедительнее, потому что суффикс -енко в украинской традиции чаще прикреплялся к личным именам, а не к прозвищам.

Географически фамилия Мехеденко тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Полтавщине, Черкащине, Сумщине. В России она встречается редко, в основном в приграничных с Украиной регионах. Это подтверждает её украинское происхождение: модель на -енко оставалась продуктивной именно на украинских землях в XVI–XVII веках, когда фамилии только закреплялись. Носитель фамилии Мехеденко в те времена — скорее всего, казак или крестьянин, чей предок носил имя Мехед (Мефодий) и передал его потомкам как родовое прозвище.

С точки зрения словообразования фамилия прозрачна: корень Мехед- плюс суффикс -енко. Ударение, судя по аналогии с другими фамилиями (Шевченко, Тимченко), падает на предпоследний слог: Мехе́денко. Встречается также вариант написания с одной «е» — Мехеденко, но это скорее орфографическая ошибка, чем осмысленная форма.