Фамилия Мекрюков — редкий случай, когда прозвище перешло в фамилию практически без изменений, сохранив исходную огласовку. В её основе лежит диалектное слово «мекрюк» — так в русских говорах, особенно на севере и в Сибири, называли угрюмого, нелюдимого или скрытного человека. Корень здесь тот же, что и у «мрачный», «меркнуть»: древнерусское «мьркъ» — «темнота, тьма». Суффикс -юк- характерен для прозвищ, образованных от прилагательных или глаголов, и часто придаёт слову оттенок свойства или привычки (ср. «брюзга», «злюка»). Таким образом, Мекрюков — это буквально «сын угрюмого человека», потомок того, кого в округе прозвали Мекрюком.

Фамилия оформлена стандартным патронимическим суффиксом -ов, что типично для центральной России и Поволжья. Встречается она преимущественно в Вятском регионе и Пермском крае — там, где диалектное слово «мекрюк» было в ходу. В документах XVII–XVIII веков можно найти крестьян и посадских людей с таким прозвищем, но в фамилию оно оформилось поздно, уже после отмены крепостного права. По сословной принадлежности Мекрюковы — почти наверняка выходцы из государственных или бывших помещичьих крестьян; в дворянских родословных книгах эта фамилия не зафиксирована.

Интересно, что фамилия не имеет отношения к имени Мекрий — такие гипотезы иногда выдвигают, путая её с Мекряковым или Микрюковым. В отличие от них, Мекрюков происходит именно от нарицательного прозвища, а не от календарного имени. В современных справочниках по ономастике она не упоминается в числе частых, но её прозрачная внутренняя форма позволяет уверенно реконструировать значение: предок носителя фамилии был человеком необщительным, хмурым, возможно, замкнутым — и это качество закрепилось за его потомками на века.