Фамилия Мелексенко — один из ярких примеров украинской модели фамилий на -енко. В XVII–XVIII веках суффикс -енко в Поднепровье и Слобожанщине был главным способом образовать «маленького» или «младшего» по отношению к отцу: буквально «чей-то сын». Мелексенко — «сын Мелексы» или «потомок человека по прозвищу Мелекса».

Сложность в том, что основа «Мелекс» или «Мелекса» не имеет однозначного толкования. Вероятнее всего, это производное от тюркского имени или прозвища. В тюркских языках «мелек» (или «малек») означает «ангел» или «царь» (ср. арабское «малик» — владыка). В украинских и южнорусских говорах такое слово могло закрепиться как личное прозвище — либо данное при крещении (как редкая форма имени Мелетий, Мелентий), либо принесённое выходцами из степных регионов. Вторая версия: прозвище Мелекса могло возникнуть от диалектного глагола «мелекать» — говорить невнятно, бормотать. Тогда предок получил такое прозвище за особенность речи.

Географически фамилия Мелексенко тяготеет к центральной и восточной Украине — Черкасской, Полтавской, Сумской областям. В Россию она попала в основном в XVIII–XIX веках с переселенцами-черкасами (так тогда называли украинцев). В документах встречаются варианты написания: Мелекесенко, Мелехсенко — из-за нестабильности безударных гласных в живой речи.

С точки зрения словообразования, фамилия не содержит редких суффиксов, но её основа — Мелекс- — довольно редка. Это отличает её от массовых фамилий вроде Коваленко или Шевченко. Прозвище Мелекса не было широко распространено, поэтому число носителей фамилии невелико. В Реестре казацких войск XVII века аналогичные формы не встречаются, что косвенно указывает на более позднее — бытовое, а не служилое — происхождение. Скорее всего, первый Мелексенко был сыном крестьянина или мещанина, получившего прозвище по личным качествам или внешности.