Фамилия Мелеинов — редкий случай, когда суффикс указывает на происхождение точнее, чем корень. Модель «-инов» характерна для фамилий, образованных от основ на мягкий согласный или -и-: Мелеин → Мелеинов. То есть исходной формой было прозвище или имя Мелея, а человек, носивший фамилию, был сыном или потомком Мелеи.

Корень «меле-» в русских говорах многозначен. Самая очевидная версия — от глагола «меле́ть»: так могли прозвать человека, жившего у пересыхающей реки или на мели. В северных и сибирских говорах «мелей» означало «мелкое место», а «мелея» — «отмель». Прозвище могло закрепиться за рыбаком, знавшим все мели, или за крестьянином, чья земля располагалась на низком берегу.

Менее вероятна, но возможна связь с диалектным «меля» — так в некоторых областях называли медлительного, копотливого человека. В этом случае фамилия носила бытовой характер, указывая на черту характера предка.

По географии фамилия тяготеет к центральным и северным областям России. Встречается в Вологодской, Костромской и Архангельской губерниях, что подтверждает «речную» версию: именно на севере и северо-востоке много мелких рек и перекатов. В сословном плане Мелеиновы — почти наверняка крестьяне или посадские люди; фамилия не встречается в дворянских родословных книгах.

Особенность фамилии в том, что она могла возникнуть независимо в разных местах, поскольку «мель» — понятие универсальное для любой речной местности. Поэтому Мелеиновы из разных губерний не обязательно родственники: прозвище давали заново, стоило человеку поселиться у воды.