Фамилия Мендуме — редкий случай, когда основа не поддаётся однозначной славянской этимологии. В русском языке нет корня «мендум-», нет и продуктивной модели, по которой от него образовывали бы фамилии. Это сразу указывает на иноязычное происхождение. Скорее всего, фамилия представляет собой русифицированную форму фамилии тюркской или кавказской. В тюркских языках существует слово «менду» (или «менди») — «родинка», «знак», «пятно». В сочетании с аффиксом принадлежности «-ме» (вариант «-мен») основа могла означать «человек с родинкой» или «отмеченный». Вторая часть, «-уме», может быть искажением окончания или редуцированной формой другого компонента, например, «уме/уму» — «смысл», «разум» (в некоторых тюркских диалектах). Тогда Мендуме — это сложное прозвище вроде «отмеченный разумом» или «знак ума», хотя это лишь гипотеза.

Другая версия выводит фамилию из калмыцкого или монгольского языков. В калмыцком «менд» означает «здоровый», «благополучный», а также используется как приветствие. Окончание «-уме» может быть русифицированным вариантом суффикса обладания. Фамилии на «-е» в русской среде часто адаптировались без изменений, особенно если исходная форма заканчивалась на гласный. Носители фамилии Мендуме, по данным переписей и телефонных справочников, встречаются в Калмыкии и соседних регионах, что делает эту версию наиболее правдоподобной. Предок мог получить прозвище по состоянию здоровья или по характерному приветствию, которое он использовал.

Суффикса в привычном русском понимании у фамилии нет: она пришла в готовом виде и не переоформлялась через -ов, -ин или -ский. Это нетипично для русских фамилий, но встречается у народов Поволжья и Северного Кавказа, где фамилии часто оканчиваются на гласный. В метрических книгах XIX века такая фамилия могла записываться с вариациями — Мендумов, Мендумеев, — но в современном виде закрепилась именно Мендуме, что говорит о сохранении исходного звучания.

Сравнение с однокоренными фамилиями вроде Мендеев, Мендуев показывает, что основа «менд-» распространена в калмыцкой и бурятской ономастике, где означает «здоровье» или «благополучие». Таким образом, фамилия Мендуме, скорее всего, происходит от личного имени или прозвища, связанного с пожеланием здоровья или его наличием. Род занятий предка по фамилии не определяется — это не ремесленная и не сословная фамилия, а именная, по признаку или качеству.