Фамилия Мифодиев — редкий пример отчества от канонического имени, которое почти вышло из употребления. В основе лежит мужское имя Мифодий (церковная форма Мефодий). Греческое Methodios означает «идущий по следу», «методичный» или «упорядоченный». В русской традиции имя известно прежде всего по святым Кириллу и Мефодию, создателям славянской азбуки, поэтому носитель фамилии, скорее всего, потомок человека, названного в честь одного из солунских братьев.

Суффикс -ев указывает на типичную патронимическую модель: Мифодиев буквально значит «сын Мифодия». Форма с -ев, а не с -ов, объясняется мягкостью конечного согласного основы (дь). Такое окончание характерно для фамилий, образованных от имён на -ий (Григорий — Григорьев, Арсений — Арсеньев). В бытовой речи имя Мифодий часто упрощали до Мифод или вовсе заменяли на Мефодий, но фамилия закрепила именно редкий вариант.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским областям, где церковные имена дольше сохраняли старые формы. Встречается также у потомков духовенства: в среде священников было принято давать детям имена в честь святых, а фамилии на -ийский или -ев нередко выдавались выпускникам семинарий. Однако Мифодиев мог возникнуть и в крестьянской среде — от прозвища Мифод, данного по крестильному имени.

Спорных версий практически нет: корень прозрачный, альтернативные толкования (например, от диалектного «мифода» — небылица, выдумка) маловероятны из-за явной связи с личным именем. В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) Мифодиев не упоминается отдельно, но модель образования полностью соответствует типу «Герасимов», «Евдокимов» — от редких канонических имён.

Носителей фамилии мало, и известных исторических личностей с ней не зафиксировано. Это типичная «книжная» фамилия, которая не перешла в массовые прозвища и сохранилась только в узких родословных линиях.