Фамилия Милюкшин образована по редкой для русских фамилий модели: от основы на мягкий согласный с помощью суффикса -ин. Чаще всего мы встречаем фамилии на -ин от основ, оканчивающихся на -а/-я (Петин, Ильин) или на твёрдый согласный (Морозов, Кузнецов). Здесь же мы видим нечто иное: основа Милюкш- (с мягким знаком на письме, но твёрдым звуком [ш] на конце) и суффикс -ин. Такая модель характерна для северных и северо-западных говоров, где прозвища и имена с суффиксом -укш-/-юкш- встречались чаще, чем в центральной России.

Корень фамилии — Милюкша. Это уменьшительно-ласкательная форма от имени Милюк, которое, в свою очередь, восходит к крестильному имени Емилиан (в просторечии Миля, Милюта, Милюк). Вариант Милюкша — с суффиксом -кш-, который в русской антропонимии встречается сравнительно редко и придаёт слову оттенок простонародной ласки или шутливости. Таким образом, Милюкшин буквально означает «сын Милюкши», то есть потомок человека, которого в быту называли ласково Милюкшей.

Географически фамилия привязана к северным областям России — Архангельской, Вологодской, отчасти Костромской. Именно в этих местах фиксируется наибольшая плотность носителей фамилии Милюкшин. В центральных и южных регионах она встречается значительно реже. Это косвенно подтверждает и северное происхождение суффиксальной модели: в говорах Русского Севера охотнее образовывали фамилии на -ин от основ на -ш, -ч, -щ, что нехарактерно для московской традиции.

В дореволюционных источниках фамилия встречается среди крестьян и мещан. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано — она оставалась в народной среде, не поднимаясь выше податных сословий. В современной России Милюкшины живут преимущественно в Архангельской области и в Москве (куда переезжали в XX веке), но общая численность носителей невелика — не более нескольких сотен человек.