Фамилия Мизирев — редкий случай, когда за основу взяли не имя, не ремесло, а, скорее всего, диалектное прозвище. Суффикс -ев указывает на типичную русскую патронимическую модель: «чей?» — Мизирев, то есть сын или потомок человека по прозвищу Мизирь.

Самая вероятная основа — слово «мизирь» (или «мизырь»), которое в южнорусских и западных говорах означало «паук», а иногда и «тарантул». Прозвище Паук давали либо за внешнее сходство (длинные худые ноги, цепкие руки), либо за характер — человека скрытного, вязкого или того, кто «плетёт сети» интриг. В словаре Владимира Даля это слово зафиксировано именно в таком значении: «мизирь — паук, мизгирь». В пользу этой версии говорит и то, что фамилия Мизирев встречается в областях, где это слово было в ходу, — например, в Тульской, Рязанской и Калужской губерниях.

Есть и вторая, менее очевидная версия: от тюркского имени или прозвища. В тюркских языках «мизар» (или «мезар») означает «могила», «кладбище». Такое прозвище могли дать человеку угрюмому или связанному с похоронным делом. Однако эта гипотеза слабее: переход «зар» в «зирь» фонетически нехарактерен для русских фамилий, да и географически Мизиревы — преимущественно русские, а не татарские фамилии.

Интересно, что у фамилии есть вариант написания через «ы» — Мизырев. В старых документах и переписях встречаются обе формы, что типично для диалектного произношения: в тех же южных говорах «и» и «ы» часто смешивались. Так что предки носителей фамилии могли быть крестьянами или посадскими людьми из средней полосы России, получившими прозвище за повадки или внешность, напоминавшие паука.