Фамилия Мизиренко звучит на украинский лад, и это первое, что бросается в глаза. Суффикс -енко — один из самых распространённых в Украине. В XVI–XVIII веках он означал «маленький», «сын» или «ученик»: Мизиренко — буквально «сын Мизиря» или «потомок Мизиря». Такая модель типична для казацкой старшины и крестьянских родов, причём фамилии на -енко редко указывали на дворянство, а чаще фиксировали принадлежность к определённой семье.

Сложность в основе — Мизир-. Она неочевидна, и здесь возможны две версии, обе с опорой на живые диалекты.

Первая и самая вероятная: основа восходит к прозвищу Мизирь. В южнорусских и украинских говорах «мизирный» означало «бедный», «жалкий», «ничтожный» (родственное слову «мизерный»). Прозвище Мизирь могли дать человеку невысокого роста, слабого здоровья или просто небогатому крестьянину. В таком случае фамилия Мизиренко — потомок «мизерного» человека, но со временем прозвищный оттенок стёрся.

Вторая версия: от имени Мизир как варианта крестильного имени Михаил или Димитрий (через народные формы Мизя, Мизик). Но это менее надёжно — прямой связи с каноническими именами не прослеживается, и словари (например, работы Ю. К. Редько по украинским фамилиям) чаще связывают корень с нарицательным «мизер».

Географически Мизиренко — фамилия преимущественно левобережной Украины: Черниговская, Полтавская, Сумская области. В XIX веке встречалась среди крестьян и мещан, в реестрах казаков почти не попадается, что косвенно подтверждает «прозвищное» происхождение от характеристики человека, а не от воинского звания.

Любопытная деталь: в русском языке фамилию иногда переделывали в Мизиренков (по модели -ов), но исходная форма на -енко сохранилась лучше — возможно, из-за того, что носители держались украинской традиции. Встречается и вариант Мизаренко (с буквой «а»), но он редок и может быть следствием акающего произношения.