Фамилия Мизюря — редкий пример, когда прозвище перешло в фамилию почти без изменений, сохранив старую мягкую основу и окончание -я. Такая модель (Мизюря, а не Мизюрин или Мизюрев) характерна для украинской и южнорусской традиции, где фамилии нередко застывали в форме именительного падежа прозвища. В северных и центральных областях России такое окончание встречается реже — обычно у фамилий, образованных от прозвищ на -а/-я, которые не стали склоняться по образцу притяжательных прилагательных.

В основе лежит слово «мизюря» или «мизюра». В южных и западных говорах так называли человека маленького роста, щуплого, невзрачного — от диалектного «мизюрить» (смотреть исподлобья, хмуриться) или «мизя» (мелочь, кроха). В украинском языке есть «мізюра» — то же, что «мізерія»: бедность, ничтожество, а также обидное прозвище для хилого человека. В польском mizerny означает «жалкий, убогий, хилый». Так что прозвище Мизюря могли дать либо за внешнюю тщедушность, либо за угрюмый, неприветливый взгляд.

Вторая версия, менее вероятная, связывает фамилию с названием гриба «мизюря» или «мизюрка» — так в некоторых областях называли сыроежки или млечники. Прозвище могли дать грибнику или человеку, который собирал и продавал грибы. Но для этого варианта мало подтверждений в письменных источниках — в отличие от «мизерного» корня, который прослеживается в нескольких славянских языках.

Географически фамилия Мизюря встречается в основном на западе России (Брянская, Смоленская области) и на востоке Украины (Сумская, Черниговская области). Это подтверждает её южнорусское происхождение. В ревизских сказках XIX века носители фамилии числились среди государственных крестьян и однодворцев — то есть предки были свободными землепашцами, а не крепостными.

С точки зрения словообразования фамилия стоит особняком: суффикс -я в русских фамилиях обычно указывает на украинское или белорусское влияние. Если бы фамилия оформлялась по великорусской модели, она звучала бы как Мизюрин (чей? — сын Мизюри). Сохранение формы Мизюря говорит о том, что прозвище было настолько устойчивым, что его не стали переделывать под стандартные патронимические суффиксы.