Фамилия Мокешев образована от имени Мокей — просторечной формы церковного имени Мокий. Мокий (греч. Mokios) носил в III веке византийский мученик, и в святцах это имя сохранилось, но в народе его переделали на свой лад: Мокей, а от него пошли уменьшительные Мокеша, Мокейка. Фамилия Мокешев, таким образом, отвечает на вопрос «чей?» — сын Мокеши. Суффикс -ев указывает на принадлежность к роду человека с таким прозвищем или неканоническим именем.

В русской ономастике Мокешев — фамилия с прозрачной этимологией, но её редкость примечательна. Имя Мокей в XIX веке встречалось в основном в северных и центральных губерниях, особенно в Вологодской и Костромской, где старые дохристианские и церковные имена дольше держались в крестьянском быту. По данным переписей, носители фамилии Мокешев компактно проживали в Вятской губернии (современная Кировская область) и в Поволжье. Это говорит о том, что фамилия не разошлась широко, а закрепилась в определённых локальных сообществах.

Вероятнее всего, предок Мокешевых был крестьянином или ремесленником. Имя Мокей не относилось к дворянским или купеческим — его давали в простонародье, и фамилия не получила аристократического оттенка. Есть и другая, менее убедительная версия: связь с диалектным словом «мокеша» — так в некоторых говорах называли сырое, болотистое место или мокрую погоду. Тогда прозвище Мокеша могло пристать к человеку, жившему у воды или в сырой местности. Но большинство ономастов склоняются к антропонимическому происхождению от имени Мокей, поскольку суффикс -еш- типичен именно для уменьшительных форм русских имён (Федя — Федеша, Илья — Илеша).

Интересно, что фамилия Мокешев стоит в ряду однокоренных — Мокеев, Мокеенков, Мокейкин, Мокейчев. Все они восходят к тому же корню, но разные суффиксы указывают на разные модели образования: Мокеев — от полной формы Мокей, Мокеенков — с украинским или южнорусским отчеством на -енко, Мокейкин — от ласкательной формы Мокейка. Мокешев выделяется именно суффиксом -еш-, который в русских фамилиях встречается реже, чем -ов или -ин, и это делает её заметной среди прочих.