Фамилия Мокрогузова — редкий пример сложения двух корней, где вторая часть не отвлечённое понятие, а конкретная часть тела. Основа «гуз» в древнерусском и диалектах означала заднюю часть, круп, а в переносном смысле — зад человека. Первая часть «мокро» указывает на состояние: мокрый, сырой. Вместе прозвище Мокрогуз давали человеку, который часто мочился, не держал мочу, либо ребёнку, которого не успевали перепеленать. В крестьянской среде, где подгузников не знали, такая характеристика была бытовой и цепкой.

Словообразовательная модель типична для русских прозвищных фамилий: основа + суффикс -ов/-ев. Суффикс -ов образует притяжательное прилагательное: «чей?» — Мокрогузов, то есть сын или потомок Мокрогуза. Женская форма Мокрогузова — естественное грамматическое окончание для замужней женщины или дочери. Такая модель в XVI–XVII веках закрепилась у большинства крестьян и посадских людей, не имевших родовых фамилий.

Версия о связи с географическим названием маловероятна: ни в одном известном топонимическом словаре нет реки, села или урочища Мокрогуз. Не встречается фамилия и в старых дворянских родословных — её носители почти наверняка происходили из государственных или помещичьих крестьян. По данным современных переписей, фамилия Мокрогузова встречается локально, преимущественно в Поволжье и на Урале, что указывает на позднее закрепление прозвища, уже после заселения этих территорий в XVII–XVIII веках.

Ономастический словарь Б. Унбегауна относит подобные «телесные» прозвища к разряду бытовых, часто непечатных, но устойчивых. В отличие от фамилий вроде Мокроусов (мокрые усы) или Мокроносов, Мокрогузова сохранилась в гораздо меньшем числе записей — возможно, из-за того, что исходное прозвище считалось грубоватым и не передавалось по наследству в каждом поколении.