Фамилия Мосолкина — женская форма фамилии Мосолкин, а та, скорее всего, образована от прозвища Мосолок. В основе лежит слово «мосол» — так в старых русских говорах называли крупную кость, особенно с остатками мяса, мозговую кость. Прозвище Мосолок могли дать крупному, костистому человеку — с широкими плечами, высокому, крепкому. В некоторых регионах слово имело и переносное значение: так могли назвать упрямого, «костоломного» человека, с которым трудно договориться. Суффикс -к- в прозвище Мосолок уменьшительный, но не обязательно ласкательный — в народной речи он часто придавал слову бытовой, даже ироничный оттенок.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе на -к- добавлялся притяжательный суффикс -ин, отвечающий на вопрос «чей?» — Мосолкин, то есть сын или потомок Мосолка. Такая модель особенно характерна для северных и центральных областей России, где фамилии на -ин так же распространены, как на -ов на юге. Встречается фамилия и в формах Мосолков, Мосоленков, но Мосолкин — более древняя, патронимическая.

Интересная деталь: в некоторых диалектах «мосол» означал не только кость, но и грубый кусок хлеба или мяса. Поэтому прозвище могло закрепиться за человеком, который любил поесть плотно, «с мослом». В этом смысле фамилия Мосолкин стоит в одном ряду с такими «гастрономическими» прозвищами, как Каравайкин, Блинов, Сметанин — но с более грубой, крестьянской окраской.

По сословному происхождению Мосолкины — почти наверняка крестьяне или посадские люди. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что косвенно подтверждает её народный, бытовой корень. В архивных документах фамилия встречается с XVII века в районах Вятки, Перми и Нижегородчины — там, где «мосол» было словом повседневным.