Фамилия Мосолкин — редкий случай, когда основа прозвища почти наверняка связана с едой, но не с той, о которой можно подумать сразу. В народе «мосол» — это крупная кость, чаще всего говяжья или свиная, с остатками мяса и хрящей. Такое прозвище, Мосолок, могли дать либо человеку крупного, костистого телосложения, либо тому, кто любил поглодать мозговую косточку — лакомство в крестьянском быту. Суффикс -к- в основе (Мосолок) указывает на уменьшительно-ласкательную форму: не просто кость, а «мосолок», то есть небольшая или любимая косточка. Фамилия образована по стандартной патронимической модели: Мосолок + -ин = «чей?» — сын или внук Мосолка. В говорах встречается и вариант Мосолов, но Мосолкин отличается именно этим уменьшительным суффиксом, что делает фамилию более личной, «домашней» по происхождению.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным областям России. В переписных книгах XVII века на территории современной Костромской и Вологодской областей встречаются крестьяне с прозвищем Мосол, а в XIX веке фамилия Мосолкин фиксируется в Рязанской и Тамбовской губерниях. Это указывает на то, что носители были в основном государственными или помещичьими крестьянами, а не дворянами. В дворянских родословных книгах фамилия не значится.

Слово «мосол» имеет древнюю индоевропейскую основу, родственную латинскому medulla (мозг) и греческому μυελός (миэлос). В русских диалектах у слова есть и переносное значение: «мосол» иногда называли упрямого, несговорчивого человека — «костлявого» по характеру. Однако это менее вероятная версия, так как основное значение прозвища всё же бытовое, связанное с внешностью или привычкой.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мосолов, Мосолыгин — показывает, что Мосолкин — одна из самых распространённых форм. Если Мосолов могло быть отчествам от прямого «Мосол», то Мосолкин — от ласкательного «Мосолок», что говорит о более тёплом, возможно, семейном прозвище. Встречается и редкая форма Мосолков, но она почти исчезла. Таким образом, Мосолкин — фамилия крестьянская, прозрачная по смыслу, связанная с бытом и кухней русского Севера.