Фамилия Можухно — редкий случай, когда прозвище почти наверняка сохранило в себе не имя и не профессию, а физический недостаток или особенность внешности, причём поданную с оттенком грубоватой народной иронии. В её основе лежит древнерусское слово «можух» или «можуха» — так в северных и центральных говорах называли человека с кривой, скрюченной спиной, горбуна. Корень тот же, что в диалектном «можуриться» (горбиться, сгибаться) и, возможно, в слове «можжить» (давить, жать). Прозвище Можух, Можуха давали не столько для оскорбления, сколько как цепкую бытовую метку — по самому заметному признаку.

Суффикс -но в украинской и белорусской традиции указывает на принадлежность: Можухно — буквально «сын Можуха» или «человек из семьи Можухов». Это типичная модель для восточнославянских фамилий на -но (Полотно, Ковалёвно, Шевченко), где конечное -о не склоняется и выдаёт южнорусское или малороссийское происхождение. Географически фамилия плотнее всего привязана к Черниговщине, Сумщине и соседним районам Брянской области — зоне перехода украинских говоров в южновеликорусские.

В польских и белорусских источниках встречается вариант Можух (без суффикса) — от него же могли пойти Можуховский или Можукевич, но Можухно осталось более архаичным, не переоформленным под панскую моду на -ский. Любопытно, что в некоторых записях XIX века фамилию путали с Мужухно, где корень могли связывать с «муж» — но это уже народная этимология, не подкреплённая диалектными данными.

Носители фамилии в основном были крестьянами или казаками, приписанными к определённому селу. Никаких дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано — она осталась в низовых слоях, что типично для прозвищных фамилий без патронимического суффикса -ов/-ев. Сегодня Можухно встречается редко, но сохранилась именно в тех местах, где когда-то могли окликнуть человека: «Эй, Можух, иди сюда».