Фамилия Мозжилкина — женская форма фамилии Мозжилкин. Скорее всего, перед нами не очень распространённый случай, когда прозвище образовано от названия части тела, но не напрямую, а через уменьшительно-ласкательный или ироничный суффикс. Основа «мозжилк-» восходит к слову «мозг» и его производным. В русских говорах «мозжить» могло означать «бить, колотить» (отсюда «мозжилка» — что-то вроде колотушки или тяжёлого предмета), либо «ныть, болеть» (как «мозжит в кости»). Однако в основе фамилии лежит не глагол, а прозвище Мозжилка.

Прозвище Мозжилка могли дать человеку за какую-то особенность ума: либо насмешливо — «умник», «мудрец», либо, наоборот, с долей уважения к сообразительности. Но есть и другая, более бытовая версия: в некоторых регионах «мозжилкой» называли кость, особенно ту, из которой варят холодец или вынимают мозг. Прозвище мог получить мясник, костоправ или просто любитель этого блюда. В таком случае фамилия оказывается связана не с интеллектом, а с ремеслом или кухонным обихдом.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мозжилкин — сын Мозжилки. Такая модель типична для северных и центральных областей России. Фамилия редкая, в словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) прямых аналогов нет, но по словообразованию она близка к фамилиям вроде Мозжухин, Мозговой. Географически Мозжилкины встречаются в Поволжье и на Урале, что подтверждает народное происхождение — без книжной или семинарской основы.

В отличие от фамилий на -ский, которые часто давали духовенству, Мозжилкин — типичная «деревенская» фамилия, возникшая в крестьянской или мещанской среде. Её носительница могла быть потомком человека, которого в округе знали по меткому или смешному прозвищу, связанному либо с умом, либо с грубоватым занятием.