Фамилия Мозжухина образована от прозвища Мозжуха, и в этом сходятся большинство исследователей. Разногласия начинаются дальше — при попытке объяснить, что именно означало это прозвище. Самая распространённая версия связывает его с нарицательным «мозжуха» — так в некоторых говорах называли ломоту в теле. Если придерживаться этой гипотезы, прозвище могло закрепиться за человеком, который часто жаловался на ломоту или был болезненным, а возможно, и за тем, кто своей докучливостью и нытьём «ломал» окружающих. Вторая версия, менее правдоподобная, возводит прозвище к диалектному названию можжевельника — тоже «мозжуха». Тогда Мозжухой могли называть человека, жившего у зарослей можжевельника или как-то иначе связанного с этим растением.

Словообразовательная модель проста и прозрачна: к основе Мозжух- добавили типичный русский суффикс -ин, указывающий на принадлежность. Первоначально Мозжухина — это «дочь или жена Мозжухи», а сама фамилия в мужском варианте звучит как Мозжухин. Такая модель характерна для прозвищных фамилий, которые закрепились в крестьянской и мещанской среде не позже XVII–XVIII веков.

Самые известные носители фамилии — братья Мозжухины, уроженцы Пензенской губернии. Иван Ильич Мозжухин (1889–1939) прославился как актёр немого кино. Он играл в Московском драматическом театре, а с 1914 года снимался в фильмах Ханжонкова — «Пиковая дама», «Отец Сергий» и других. После революции, в 1920 году, он уехал в эмиграцию: жил в Константинополе, затем во Франции, в 1928 году снимался в Голливуде, позже на немецкой студии UFA, а в начале 1930-х вернулся в Париж. Его брат Александр Ильич Мозжухин (1877–1952) был оперным певцом. Оба похоронены на кладбище Сент-Женевьев-де-Буа под Парижем.

Интересно, что фамилия эта — нечастая, и почти все её носители, так или иначе, связаны с Пензенской губернией или с потомками выходцев оттуда. Это позволяет предположить, что прозвище Мозжуха могло иметь местное, локальное хождение, а не бытовать по всей Руси. В остальном фамилия остаётся типичным примером того, как личное прозвище, данное когда-то одному человеку, через несколько поколений превратилось в устойчивое семейное именование.