Фамилия Мозжухов — редкий пример того, как профессиональное прозвище, перешедшее в наследственное имя, сохранило в основе почти забытое ремесло. Её ядро — слово «мозжуха», которое в старых русских говорах означало «мозоль» или «нарост», а в переносном смысле — человека, который постоянно трёт, натирает, обрабатывает что-то до блеска или до гладкости. Но самая вероятная версия связывает прозвище Мозжуха с профессией: так могли называть того, кто занимался выделкой кож, разминал и мял их, чтобы сделать мягкими, — в некоторых диалектах «мозжить» значило «мять, тереть, месить». Подобные прозвища давали по инструменту или действию: кожевник, мозживший сырьё, получал имя Мозжуха, а его потомки — Мозжуховы.

Суффикс -ов указывает на стандартную модель русских фамилий, образованных от прозвищ: Мозжух → Мозжухов. В этом случае форма на -ов, а не на -ин, говорит о том, что основа — не женское имя и не отчество, а именно прозвище мужчины. Встречается вариант написания через «о» (Мозжухов) и реже — через «а» (Мазжухов), но первый закрепился как литературный, в том числе благодаря известному носителю.

Самая знаменитая ветвь рода — Мозжухины из Пензенской губернии, но фамилия Мозжухов встречается в документах разных регионов, особенно в центральной России и Поволжье. Географически она тяготеет к зонам развитого кожевенного промысла — например, в Казанской и Нижегородской губерниях. В XIX веке среди Мозжуховых были крестьяне и мещане, но единичные записи встречаются и в купеческих сословиях.

В ономастике фамилию иногда путают с однокоренной Мозжухин, но это разные модели: Мозжухин — от отчества (чей сын?), а Мозжухов — от прямого прозвища. Есть также версия, что прозвище могло возникнуть от диалектного «мозжак» — так в некоторых местах называли человека с грубой, огрубевшей кожей на руках, что опять же отсылает к ремеслу. Таким образом, Мозжухов — фамилия, которая прямо говорит о занятии предка: скорее всего, он был кожевником или мастером, чьи руки постоянно были в работе, мозолистой и натруженной.