Фамилия Мухамедхужин — редкий случай, когда в одной основе соединились два разных арабских имени. Первая часть — Мухамед (Мухаммад), что значит «восхваляемый», одно из самых распространённых имён в исламском мире. Вторая часть — Хужа (от арабского «ходжа» — господин, хозяин, наставник). В тюркских языках, особенно у татар и башкир, слово «хужа» закрепилось как уважительное обращение к состоятельному или знатному человеку, духовному учителю.

Сложные фамилии с двумя корнями (вроде Мухамедхужин) обычно возникали в среде, где ценили генеалогию и хотели закрепить в родовом имени сразу два значимых компонента. «Мухамед» указывал на религиозную принадлежность, а «Хужа» — на социальный статус или род занятий предка. Скорее всего, первый носитель фамилии был потомком человека, которого звали Мухамедхужа — то есть «Мухаммад-господин» или «уважаемый Мухаммад». Такая модель сложения имён характерна для татарской и башкирской ономастики конца XIX — начала XX века, когда фамилии только закреплялись официально.

Русский суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»): Мухамедхужин — сын или потомок Мухамедхужи. По правилам русской грамматики суффикс -ин добавляется к основам, оканчивающимся на -а/-я. Здесь финальная гласная в имени Хужа как раз дала форму Мухамедхужин, а не Мухамедхужев.

Фамилия почти не встречается за пределами Поволжья и Приуралья — это маркер татарского или башкирского происхождения. Встречается вариант написания Мухаммедхужин (с удвоенной «м»), но он менее распространён. Поскольку фамилия составная и редкая, её носители, скорее всего, происходят из одного или нескольких близких родов, а не из разных регионов независимо. В дореволюционных метрических книгах и ревизских сказках такая фамилия могла записываться по-разному: Мухаметхужин, Мухамедходжин — из-за разницы в произношении и адаптации арабских звуков к тюркской и русской речи.