Фамилия Мухаметкужина — редкий пример, когда личное имя и социальное положение предка «склеились» в одну фамилию без промежуточных суффиксов принадлежности. Основа здесь — составное мужское имя Мухаметкужа, которое сращено из двух компонентов: «Мухамет» (араб. «восхваляемый», одна из форм имени пророка Мухаммеда) и «кужа» (от тюркского «хужа», «хозяин», «господин», восходящего к персидскому «ходжа»). То есть имя буквально означало «господин Мухаммед» или «почтенный, как Мухаммед». Такие двусоставные имена с уважительным титулом во второй части были типичны для татарской и башкирской ономастики, особенно в среде духовенства и зажиточных крестьян.

Фамилия образована по русской модели: к основе Мухаметкуж- добавлен суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — сын или потомок Мухаметкужи). Окончание -а — женский вариант фамилии, но сама фамилия склоняется по правилам русского языка. В мужском варианте — Мухаметкужин. Такая форма характерна для фамилий, возникших в зоне активного русско-тюркского пограничья: в Поволжье, Приуралье, особенно среди татар и башкир, чьи фамилии оформлялись по русскому образцу в XVIII–XIX веках.

Географически фамилия тяготеет к Башкортостану и Оренбургской области. Встречается и в Челябинской области, где исторически была высока доля башкирского населения. Сословно предки носителей фамилии, скорее всего, были государственными или ясачными крестьянами, реже — представителями мусульманского духовенства (муллами или муэдзинами). Титул «кужа» в имени мог указывать на то, что родоначальник пользовался авторитетом в общине, но не обязательно на дворянское происхождение.

Стоит отметить, что фамилия не имеет ничего общего с казахским «кожа» (потомок пророка) — в башкирской и татарской среде «кужа» чаще было просто почтительным обращением. Также не путать с фамилиями на -ов (Мухаметкужин, а не Мухаметкужов): суффикс -ин здесь закономерен, так как основа оканчивается на гласный звук. В документах XIX века можно встретить вариант «Мухаметкузин» — с упрощением звукосочетания, но это одна и та же фамилия.