Фамилия Мусийцов напрямую связана с прозвищем Мусий, а не с церковным именем. В основе лежит древнерусское слово «мусия», которым называли мозаику, искусство выкладывать изображения из цветных камней и смальты. Следовательно, родоначальник Мусийцовых, скорее всего, был мастером-мозаичником — человеком редкой и дорогой профессии на Руси, ведь мозаикой украшали храмы и княжеские палаты.

Слово «мусия» пришло в древнерусский язык из греческого, где означало «муза» или «искусство». Человек, владевший этим ремеслом, получал прозвище Мусий — по названию своего дела. Такая модель образования прозвищ от названия профессии встречается часто: сравните с фамилиями Кузнецов, Плотников или Столяров. Отличие лишь в том, что профессия мозаичника была гораздо более редкой, чем кузнечное или плотницкое ремесло.

Суффикс -ов- в фамилии указывает на принадлежность: Мусийцов буквально значит «сын Мусия», потомок человека с таким прозвищем. Форма с суффиксом -ов- перед окончанием — типичный пример притяжательного патронима, который закрепился как фамилия.

Существует и другая версия происхождения: от татарского имени Муса, которое переводят как «дитя» (в древнеегипетской традиции). Эта гипотеза выглядит менее правдоподобной, поскольку в русской ономастике имя Муса обычно давало фамилии Мусин или Мусаев, а форма Мусий тяготеет именно к исконно славянскому слову «мусия». К тому же на Руси прозвища, образованные от названий ремесел, встречались гораздо чаще, чем заимствованные восточные имена в такой огласовке.

Сам род Мусийцовых, судя по фамилии, мог сложиться в среде посадских людей или ремесленников, работавших при церквях и монастырях. Мозаичное дело требовало не только мастерства, но и доступа к дорогим материалам, поэтому такие мастера ценились высоко. Их потомки, утратив ремесло, сохранили в фамилии память о предке-умельце.