Фамилия Мусылёва — женская форма фамилии Мусылёв, которая образована по самой распространённой в русской ономастике модели: от прозвища или имени через суффикс принадлежности -ев. Суффикс -ев, а не -ов, указывает на то, что основа фамилии оканчивалась на мягкий согласный или шипящий. В данном случае основа — «Мусыль».

Корень «Мус-» — самый интересный и неоднозначный. Вероятнее всего, он восходит к мусульманскому имени Муса (арабская форма библейского Моисей). В русских говорах имя Муса нередко переделывали на свой лад, добавляя уменьшительные суффиксы: отсюда Мусыль, Мусыля, Мусей. В таком случае Мусылёв — это «сын Мусы» или «внук Мусы», то есть потомок человека по имени Муса. Такое происхождение типично для регионов, где русские соседствовали с татарами или другими тюркскими народами: Поволжье, Приуралье, южные области.

Вторая версия, менее вероятная, но возможная: прозвище Мусыль могли дать человеку неопрятному или смуглому. В некоторых русских диалектах слово «мусля» или «муслый» означало «грязный», «запачканный» (от «мусоль» — пачкать). Однако эта версия слабее: для прозвищ с таким значением обычно использовали другие корни («Грязнов», «Замараев»), а суффикс -ыль в прозвищах редок.

Географически фамилия Мусылёв встречается преимущественно в центральных и южных областях России, а также в Поволжье, что подтверждает версию о связи с тюркским именем. В дореволюционных переписях носители фамилии чаще всего числились государственными крестьянами или мещанами — никакого дворянского или купеческого следа не прослеживается.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мусин, Мусатов, Мусаев — показывает, что Мусылёв стоит особняком: суффикс -ыль говорит о более позднем и локальном образовании, возможно, в среде, где имя Муса было обиходным, но не настолько частым, чтобы дать массовую фамилию. Это фамилия одного корня, а не целого рода.