Фамилия Мырзенко — результат типичной для украинской и южнорусской ономастики модели: основа плюс суффикс -енко. Этот суффикс, один из самых распространённых в украинской фамильной системе, изначально означал «маленький» или «сын такого-то» (Мырза → Мырзенко). То есть фамилия указывала на родство: предка носителя звали Мырза.

Корень «Мырза» — это восточное слово, хорошо известное в тюркских языках. «Мурза» или «мырза» — титул знатного человека, князя или крупного феодала в татарской, башкирской, ногайской среде. В русских документах XVI–XVII веков слово «мурза» часто встречается как обозначение татарской аристократии. Попадая в славянскую среду, такие титулы превращались в прозвища, а затем и в фамилии. Прозвище Мырза могли дать человеку, который внешне или по характеру напоминал татарского вельможу — был важным, богатым или, наоборот, носил одежду, похожую на восточную. Вторая, менее вероятная версия — фамилия восходит к крестильному имени, но для Мырзенко это нехарактерно.

Географически фамилия Мырзенко тяготеет к южным регионам бывшей Российской империи: Запорожье, Дон, Кубань, а также к областям с сильным татарским влиянием (Поволжье, Крым). Наличие суффикса -енко указывает, что фамилия оформилась в украинской среде, но носитель мог быть потомком обрусевшего татарина или казака, получившего прозвище от контактов с кочевниками. В отличие от фамилий Мырзаев или Мырзин (где суффикс -ев/-ин указывает на принадлежность), Мырзенко подчёркивает именно сыновство — «сын Мырзы», что характерно для казачьих и крестьянских фамилий Украины.

В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) подобные модели разбираются как примеры тюркских заимствований в славянской антропонимике. Фамилия Мырзенко — не редкая, но и не массовая; её носители встречаются в основном в центральной и южной Украине, а также в Краснодарском крае. Никаких известных исторических личностей с этой фамилией не зафиксировано, что типично для фамилий, образованных от прозвищ, а не от имён святых или крупных дворянских родов.