Фамилия Мышьяковы — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка относится не к характеру, а к ремеслу или месту. Вопреки пугающим ассоциациям с ядом, прямой связи с химическим элементом нет: само слово «мышьяк» в значении «яд» вошло в русский язык поздно, в XVIII веке, из тюркских языков (ср. «марьяна» — отрава). До этого на Руси мышьяк называли «мышьяком» только в значении «мышиный яд», но фамилия образована от более древнего и бытового прозвища.

Основа — «Мышьяк» (или «Мышак»). В северных и центральных говорах так могли называть человека, который промышлял ловлей мышей: истребитель грызунов, «мышелов». Профессия была востребована в амбарах, на мельницах и в княжеских житницах. Вторая, менее очевидная версия — прозвище по внешности: «мышьяк» иногда говорили о человеке с невзрачной, сероватой внешностью или о мелком, суетливом («мышином») человеке. Третья гипотеза — топонимическая: могли прозвать по названию местности, например, урочища или болота, где водилось много мышей.

Суффикс -ов указывает на стандартную русскую патронимическую модель: Мышьяков — сын Мышьяка. Фамилия закрепилась в среде крестьян и посадских людей. Встречается она исключительно редко, в основном в Вологодской и Архангельской губерниях, что подтверждает «северный» след — именно там профессиональные прозвища по ремёслам дольше всего переходили в фамилии без вмешательства дворянской моды на -ский.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Мышаков, Мышкин, Мышелов) показывает, что Мышьяковы стоят особняком: в их основе не уменьшительное «мышка», а именно грубоватое прозвище «Мышьяк» — человек, для которого мыши были и работой, и кормом. Никаких сведений о дворянском роде Мышьяковых не сохранилось: это чисто народная, профессиональная фамилия, в которой нет ни капли химии, зато есть прямой след занятий предка.