Фамилия Негрустуева — редкий и выразительный пример того, как имя-пожелание превратилось в родовое прозвание. В её основе лежит именование Негрустуй, которое складывается из двух частей: отрицательной частицы «не» и глагола «грустить». Получается буквальное «не грусти», то есть «не унывай».

Скорее всего, Негрустуй — это не прозвище, данное со стороны за весёлый нрав, а имя-оберег, которым нарекали ребёнка. В древнерусской традиции такие имена с частицей «не» (Некрас, Немил, Неждан) выполняли важную функцию: они «отводили» от человека злую судьбу. Считалось, что если назвать ребёнка Негрустуем, то он, вопреки мрачному смыслу, вырастет жизнерадостным и не будет знать печали. Вторая версия, что так могли прозвать уже взрослого человека, который никогда не унывал, менее правдоподобна: имена-обереги в крестьянской среде были распространены гораздо шире, чем бытовые прозвища подобного рода.

Фамилия образована по классической русской модели: к основе Негрустуй добавили притяжательный суффикс -ев, который указывает на принадлежность роду. Изначально форма Негрустуев означала «сын Негрустуя», а затем закрепилась как фамилия.

Встречаемость фамилии в документах невелика, но она не единична. Например, в источниках начала XX века упоминается Негрустуев Василий Александрович, родившийся в 1904 году. Такая редкая фамилия почти всегда указывает на конкретный регион, где жил род, и на то, что предки, вероятно, были крестьянами или мещанами — именно в этих сословиях дольше всего сохранялись имена-обереги, вышедшие из употребления у дворянства ещё в XVII веке.