Фамилия Непопенко — звонкий пример украинской модели фамилий на -енко, которая в XVII–XVIII веках охватила Левобережье, Слобожанщину и Запорожье. Суффикс -енко в ту эпоху означал «маленький», «сын» или «ученик»: Непопенко — буквально «сын Непопы» или «маленький Непопа».

Основа фамилии — прозвище Непопа. Его разбирают по-разному. Самая прямая версия: человек, который не был попом (священником), но как-то с ними соприкасался — например, сын священника, не пошедший по стопам отца, или дьячок, которого в шутку называли «непопа» (недопоп). В среде казачества и крестьянства такое прозвище могло закрепиться за тем, кто отказывался от духовного звания или, наоборот, слишком рьяно изображал попа без посвящения.

Менее популярная, но лингвистически возможная версия — от глагола «непопить» в значении «не выпить, не угостить». Тогда прозвище Непопа получил бы скупой или неуживчивый человек, который не ставил магарыч. Однако эта гипотеза слабее: модель «не + глагол» в прозвищах встречается реже и обычно даёт более сложные формы (например, Непейвода). Версия с «сыном не-попа» выглядит естественнее для украинской среды, где фамилии духовенства и околоцерковных людей были распространены.

В написании фамилии возможны варианты: Непопенко и реже Непопенко (с ударением на второй или третий слог). В документах XIX века встречается и форма Непопенков — результат обрусения фамилии на территории Российской империи. Географически фамилия тяготеет к Полтавщине, Черкащине и Киевщине, что совпадает с ареалом наибольшей плотности фамилий на -енко.

Сословно Непопенко — типичная казацкая или крестьянская фамилия. Её носители входили в реестры Войска Запорожского, а после ликвидации Сечи — в государственных крестьян. В отличие от фамилий на -ский, которые часто указывали на шляхетское происхождение, Непопенко — фамилия «низовая», бытовая, возникшая в среде, где прозвище давали по житейской черте или семейной истории.