Фамилия Орфану — редкий случай, когда русская по форме фамилия имеет почти наверняка греческое или румынское происхождение. Она образована с помощью суффикса -у, который в русском языке нехарактерен для фамилий (обычно мы встречаем -ов, -ев, -ин). В Молдавии и на юго-западе Украины суффикс -у (Орфану, Бужору, Караушу) — типичный показатель молдавских (румынских) фамилий, где он выполняет ту же роль, что русское окончание -ов: указывает на принадлежность. Но основа фамилии — «орфан» — не румынская, а прямая калька с греческого слова «орфанос» (ορφανός), что значит «сирота». В греческом это слово стало личным именем или прозвищем. Таким образом, фамилия Орфану означает «сын сироты» или «принадлежащий сироте» (в значении «потомок того, кого прозвали Сиротой»).

Вероятнее всего, предок носителя фамилии был греком, который жил в Причерноморье или на Балканах, а затем переселился в Молдавское княжество или в Новороссию. Там, в среде молдаван и русских, его прозвище «Орфан» получило местный суффикс -у, закрепившись как фамилия. Вторая версия — что фамилия пришла через арумын (влахов), которые также активно использовали греческие заимствования. Спорной версией можно считать связь с итальянским «orfano» (сирота), но массовая миграция итальянцев в Восточную Европу была незначительной, поэтому греко-молдавский путь выглядит гораздо убедительнее.

В России фамилия Орфану встречается редко, в основном на юге (Краснодарский край, Ростовская область) и в Москве — то есть в местах, куда в XIX–XX веках переселялись греки и молдаване. В самой Греции фамилия звучала бы как Орфанидис или Орфанопулос, а форма на -у — это след адаптации в иноязычной среде. Социальный статус первых носителей был, скорее всего, невысок: прозвище «сирота» давали либо беспризорным детям, либо людям, рано потерявшим родителей, что в крестьянской и мещанской среде было обычным делом.