Фамилия Пафнутова восходит к церковному имени Пафнутий, которое переводят с египетского как «принадлежащий богу». Это редкое крестильное имя, и потому сама фамилия встречается нечасто. В истории православия самый известный носитель имени — преподобный Пафнутий Боровский, скончавшийся в 1478 году. Его биография примечательна: он был внуком татарина-баскака, принявшего христианство, а сам прославился милосердием к бедным и состраданием к скорбящим. Пафнутий основал монастырь в Боровске, где позже почивали его мощи, а в 1540 году его причислили к лику святых.

Скорее всего, основатель рода Пафнутовых принадлежал к высшему сословию. В XV–XVI веках такие редкие канонические имена чаще давали в семьях, близких к церковной или княжеской среде, а не простым крестьянам. Фамилия закрепилась по обычной для того времени модели: от имени отца Пафнутий через притяжательное прилагательное «Пафнутова» — так говорили о жене или дочери, а затем и о всём роде. Со временем потомки человека по имени Пафнут унаследовали это семейное прозвание в форме Пафнутова.

Интересно, что в имени слышится и разговорный вариант Пафнут, который тоже мог лечь в основу фамилии. В бытовой речи длинное церковное имя часто сокращали, и от такой просторечной формы образовывались однокоренные фамилии — Пафнутов, Пафнутьев. Все они родственны, но Пафнутова сохранила наиболее близкую к исходному имени огласовку.