Фамилия Панагуша — один из тех редких случаев, когда прозвище или имя сохранилось почти в неизменном виде, без типичных фамильных суффиксов. Она образована напрямую от личного прозвища или уменьшительной формы имени, и в этом её главная особенность. Если бы фамилия имела «стандартное» оформление, она звучала бы как Панагушин или Панагушев, но здесь мы видим архаичную модель, характерную для украинской, белорусской и южнорусской традиции, где фамилии нередко застывали в форме именительного падежа.

Основа — «Панагуш». Скорее всего, это производное от имени Панаг, которое, в свою очередь, является народной формой канонического имени Панагиот (от греческого «пан» — весь и «агиос» — святой, то есть «всесвятой»). Или же это сокращение от Панагос — греческого имени, распространённого в среде православного духовенства и торговцев. Уменьшительный суффикс -уш- (как в Ванюша, Петруша) придаёт форме ласкательный оттенок. Таким образом, Панагуша — это «маленький Панаг» или «Панаг, которого ласково называют».

Географически фамилия тяготеет к западу и югу: её можно встретить у украинцев, белорусов и в казачьих областях России. Встречаемость крайне низкая, что указывает на локальное происхождение — возможно, от одного прозвища, закрепившегося за конкретным родом в небольшом селе. В документах XIX века она могла фиксироваться с колебаниями в окончании: Панагуша, Панагуша, Панагуша — из-за того, что писарь на слух записывал прозвище как фамилию.

Версия о происхождении от греческого «панагия» (всесвятая — так называли Богородицу) менее вероятна, хотя и не исключена полностью: в таком случае прозвище могло принадлежать человеку, носившему нательный образок или связанному с церковью. Но суффикс -уш- указывает скорее на личное имя, чем на название предмета.