Фамилия Пилишенко — характерный пример украинской модели образования фамилий на -енко. В XIX веке этот суффикс, изначально указывавший на потомка («сын такого-то»), стал массовым и вытеснил многие другие формы в Поднепровье, Слобожанщине и на юге Украины. Поэтому Пилишенко — это «сын Пилиша» или, шире, потомок человека по прозвищу Пилиш.

Основа фамилии — Пилиш — почти наверняка происходит от украинского слова «пилити» (пилить). Так могли прозвать человека по роду занятий: пильщика, лесоруба или плотника, работавшего пилой. В украинских говорах слово «пилиш» могло быть и диалектной формой глагола в значении «ты пилишь», но как прозвище оно закрепилось именно за мастером по обработке дерева. Встречаются и другие объяснения, например, связь с польским «pilny» (прилежный, усердный), но это менее вероятно для восточнославянской почвы: суффикс -иш в прозвищах чаще указывает на действие или орудие.

Редкость фамилии в том, что её основа не имеет очевидного аналога среди распространённых украинских прозвищ вроде Пилип (Филипп) или Пилипенко (от имени Пилип). Здесь не имя, а именно прозвище от профессии. В документах XIX века Пилишенко встречаются преимущественно в Полтавской и Харьковской губерниях — регионах, где лесное дело и плотницкий промысел кормили немало семей. В России фамилия почти не фиксируется, что подтверждает её сугубо украинское происхождение.

Таким образом, носитель фамилии Пилишенко может с большой долей уверенности считать, что его предок был пильщиком или плотником, а сама фамилия сформировалась на Левобережной Украине в XVIII–XIX веках.