Фамилия Пилюкшин — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с едой, а точнее — с пилюками. Так в псковских и тверских говорах называли пирожки, небольшие закрытые пироги с начинкой (обычно с рыбой или кашей). Слово «пилюк» — диалектное, родственное общеславянскому «пирог», но с уменьшительным оттенком. Человек, получивший прозвище Пилюк, мог быть пекарем, торговать пирогами или просто иметь к ним слабость — прозвища по любимому блюду в крестьянской среде давали охотно.

Суффикс «-шин» в фамилии — вариант более распространённого «-ин», но с характерным чередованием конечного согласного основы (к/ч). Обычно такие формы возникали в северо-западных и северных русских говорах: Пилюк → Пилюкшин («чей?» — «сын Пилюка»). Это типичная модель для фамилий, образованных от прозвищ на -к, -ок: вспомните Горшков → Горшковин, но в случае Пилюкшина «к» перешло в «ч» перед суффиксом «-шин». Менее вероятна связь с польским «pilukac» (полоскать, мыть) — слишком далеко и по географии, и по семантике.

Встречаемость фамилии очень низкая, она не входит даже в первую тысячу русских фамилий. Основной ареал — Псковская область и прилегающие районы Новгородчины, что полностью совпадает с зоной бытования слова «пилюк» в значении «пирожок». Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано — скорее всего, предки носителей были крестьянами или посадскими людьми, кормившимися выпечкой. По переписям XVIII–XIX веков фамилия могла записываться как Пилюкшин, реже Пилюшкин, но второй вариант — уже от другого прозвища (от «пилюшка» — пилюля, маленький шарик).