Фамилия Понизяйкин — редкая и примечательная по своей словообразовательной конструкции. Она образована с помощью двойного суффикса: сначала уменьшительно-ласкательный суффикс -яйк- (как в словах «гуляйка», «растяпа»), а затем фамильный суффикс -ин, указывающий на принадлежность. Модель «прозвище на -яйка + -ин» характерна для северных и волжских говоров, где такие формы часто давали по поведению или внешности.

Основа фамилии — глагол «понизить» или прилагательное «низкий». Прозвище Понизяйка могли дать человеку невысокого роста, сутулому либо тому, кто занимал невысокое социальное положение. В русских говорах слово «низить» также означало «опускать, унижать», так что прозвище могло отражать характер: придирчивый, склонный «опускать» других или, наоборот, часто оказывающийся в униженном положении.

Версия о происхождении от тюркского или финно-угорского корня маловероятна: суффикс -яйк- и прозрачная славянская основа «низ-» указывают на исконно русское происхождение. Фамилия не встречается в дворянских родословных книгах — скорее всего, её носили крестьяне или посадские люди, получившие фамилию при переписях XIX века. Географически Понизяйкины чаще всего фиксируются в Вятской и Пермской губерниях, что подтверждает севернорусский тип фамилии.

Особенность написания — редкое сочетание «зяй» в середине, из-за которого фамилию иногда путают с Понижаевыми или Понизовкиными. На слух она может казаться украинской или белорусской, но на самом деле это чисто великорусское прозвище, сохранившее живую разговорную форму. В современной России фамилия встречается единично, в основном в Кировской области и Пермском крае.