Фамилия Пушилин образована от личного прозвища Пушила. Такая модель типична для русского именования: суффикс -ин указывает на принадлежность потомку человека с этим прозвищем, то есть буквально «сын Пушилы». Само прозвище, скорее всего, имело два значения. Первое — внешний признак: так могли назвать человека с пышными, густыми волосами. Второе — род занятий: Пушилой могли величать торговца мехами и пушниной. Оба варианта правдоподобны, но если учитывать, что прозвища по внешности давались чаще, чем по профессии, версия с волосами выглядит несколько предпочтительнее.

Слово «пух» и его производные издавна бытовали в русских прозвищах. В труде С. Б. Веселовского «Ономастикон» упоминаются однокоренные именования: Пух Иван Васильевич Тетерин, дьяк 1538–1549 годов, и его сын Тимофей Пухов, известный эмигрант времен Ивана Грозного. Эти примеры показывают, что основа «пух» активно использовалась в XV–XVI веках, хотя точное место и время возникновения именно фамилии Пушилин установить сложно — процесс формирования русских фамилий растянулся на несколько столетий.

Любопытно, что фамилия Пушилин сохранила редкий суффикс -ил-, который в современном русском языке почти не участвует в образовании новых прозвищ. Это делает фамилию архаичной и ценной для историков языка: она зафиксировала живую словообразовательную модель, характерную для северных и центральных русских говоров.