Фамилия Пустолайкин — одна из тех, что звучат как загадка, но при ближайшем рассмотрении оказывается прозрачной по смыслу. Её основа — прозвище Пустолайка. В нём два корня: «пусто-» и «лай-» (от глагола «лаять», то есть лаять, браниться, ссориться). Буквально: «пустой лай», «лай по пустякам». Так в старину могли прозвать человека, который много и громко говорил без дела, пустословил, скандалил на ровном месте, или же того, кто любил угрожать, но никогда не исполнял угроз. Слово «лай» в переносном значении — брань, ругань — было распространено в народной речи.

Фамилия образована по типичной восточнославянской модели с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: «чей?» — Пустолайкин, то есть сын или потомок Пустолайки. Фонетически она вписывается в ряд фамилий от прозвищ с глагольной основой: Молчанов, Говорухин, Крикунов. Но в отличие от них, Пустолайкин несёт отчётливо отрицательную оценку — прозвище было дано не за молчаливость или умение говорить по делу, а за пустую болтовню.

Географически фамилия редкая. Встречается преимущественно в Поволжье и на Урале, особенно в Оренбургской области и Башкортостане. Это косвенно указывает на то, что предки Пустолайкиных могли быть переселенцами из центральных губерний России, осваивавшими юго-восточные земли в XVIII–XIX веках. Вариант написания с буквой «о» в первом слоге (Пустолайкин) — основной, хотя в старых метрических книгах изредка попадался Пустолайкын, что отражало местное произношение.

Сословной принадлежности у фамилии нет: Пустолайкины встречались и среди крестьян, и среди мещан. Судя по прозвищу, предок был человеком заметным, но не в хорошем смысле — скорее надоедливым или вздорным. Впрочем, для бытовой ономастики это типично: прозвища часто давали «от противного», и носитель мог быть вовсе не болтуном, а, наоборот, молчуном, которого дразнили за редкие вспышки гнева.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Пустовалов, Пустозвонов) показывает, что все они построены по одной модели: «пусто-» + действие, не приносящее результата. Пустолайкин стоит в этом ряду особняком, потому что его основа — не труд (валять, звонить), а звук, голос. Это редкий случай, когда фамилия прямо указывает на речевую характеристику человека, причём с явной бытовой иронией.