Фамилия Пуздренко — характерный пример украинской фамилии, образованной по продуктивной модели с суффиксом -енко. Этот патронимический суффикс (буквально означающий «маленький» или «сын») в XVI–XVII веках закрепился на Левобережной и Слободской Украине и стал главным маркером украинской фамилии, вытеснив более старые формы на -ович/-евич.

Основа фамилии — прозвище Пуздро или Пузьдро. Здесь мы сталкиваемся со спорным корнем. Вероятнее всего, это диалектное слово, связанное с понятием «пузо» (живот). В украинских говорах существовали экспрессивные формы вроде «пуздро» — возможно, с уничижительным или шутливым оттенком (как «пузатый», «толстый»). Менее вероятна, но не исключена связь с глаголом «пуздрити» (в некоторых говорах — «бить», «колотить»), тогда прозвище могло относиться к драчуну или человеку с тяжёлой рукой.

Фамилия Пуздренко не фиксируется в дворянских родословных книгах и не имеет аристократического происхождения. Её носители — потомки казаков или крестьян, получивших фамилию по отцу, которого в округе знали под прозвищем Пуздро. Географически фамилия тяготеет к центральным и восточным областям Украины (Полтавщина, Черкащина, Сумщина), где суффикс -енко наиболее распространён.

Примечательно, что в русской ономастике фамилия могла подвергнуться русификации: в переписях XIX века украинское «Пуздренко» иногда записывали как «Пуздренков» (по аналогии с русскими фамилиями на -ов). Однако в современном виде фамилия сохранила исходную украинскую форму, что указывает на позднюю миграцию носителей или их сознательное сохранение национального облика фамилии.