Фамилия Пузейко — яркий пример восточнославянской модели фамилий на -ко, которая особенно характерна для Украины и Беларуси. Суффикс -к- в сочетании с окончанием -о указывает на уменьшительно-ласкательную или прозвищную форму, а -ей- — на принадлежность к чему-либо. В ономастике такие фамилии часто образовывали от прозвищ, которые давали человеку за внешность, характер или род занятий. В основе фамилии лежит слово «пузо» — живот, брюхо. Прозвище Пузейко мог получить полный, упитанный человек, либо, наоборот, тот, кто носил большую сумку или мешок на поясе. В старину прозвища такого типа не считались обидными — они были бытовыми и точно описывали человека.

Вторая версия, менее распространённая, связывает фамилию с диалектным словом «пуз» или «пуза» — в некоторых говорах так называли небольшой сосуд, кувшин или бочонок. Тогда Пузейко мог быть бондарем или торговцем, имевшим дело с такой тарой. Однако эта гипотеза уступает первой по вероятности, так как связь с «пузо» прослеживается в десятках аналогичных фамилий (Пузин, Пузаков, Пузанков), а «сосудная» версия не имеет широкого подтверждения в документах.

Географически фамилия Пузейко наиболее плотно встречается на западе Украины, в частности в Волынской и Ровенской областях, а также в юго-восточных районах Беларуси. В российских источниках XVIII–XIX веков она почти не фиксируется, что косвенно указывает на её поздний выход за пределы малороссийских и белорусских земель. По сословной принадлежности носители фамилии чаще всего были крестьянами или мещанами — дворянских родов с такой фамилией не известно. В украинской традиции фамилии на -ко закреплялись за детьми или младшими членами семьи, поэтому Пузейко могло означать «сын Пузя» или «маленький Пузь», где «Пузь» — краткая форма того же прозвища.

Сравнение с однокоренными фамилиями показывает, что Пузейко стоит в одном ряду с Пузенко, Пузиком и Пузовым. Различие в суффиксах определяет региональную привязку: -ейко типично для белорусского ареала, тогда как -енко — для центральной и восточной Украины. Таким образом, фамилия Пузейко — это прозвище по внешнему признаку, застывшее в форме уменьшительного имени, которое со временем стало родовым.