Фамилия Пысенко — характерный пример украинской модели образования фамилий на -енко. В украинской ономастике суффикс -енко исторически означал «сын» или «потомок», то есть Пысенко — это буквально «сын Пыси» или «потомок Пыси». Основа фамилии — прозвище Пыса, которое и легло в её фундамент.

Значение прозвища Пыса неочевидно, и здесь есть несколько версий. Самая прямая — связь с диалектным украинским словом «писок» или «пысок», то есть «песок». В таком случае Пысой могли называть человека с очень светлыми, «песочными» волосами или того, кто жил на песчаной почве. Вторая версия, менее распространённая, отсылает к глаголу «пысати» (писать) — тогда прозвище могло принадлежать грамотею, писарю. Третья, более прозаичная, — от слова «пысок» в значении «морда», «рыло» (ср. русское «пятак» у свиньи). Прозвища по частям тела в народе давали не столько для обиды, сколько для точного узнавания человека по приметной внешности.

Географически фамилия Пысенко тяготеет к центральным и восточным областям Украины, особенно к Полтавщине, Черкащине и Сумщине. В России она встречается реже и часто оказывается следствием переселений или миграций XIX–XX веков. В реестрах запорожских казаков и метрических книгах левобережной Украины фамилия фиксируется с XVII–XVIII веков, что говорит о её давней укоренённости в этой среде.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Пыс, Пысенко, Пысов — показывает, что форма на -енко осталась именно в украинском ареале, тогда как Пысов — русский вариант того же корня с патронимическим суффиксом -ов. Таким образом, Пысенко — не случайное созвучие, а фамилия с прозрачной, хоть и многозначной, основой, за которой стоит живое прозвище далёкого предка.