Фамилия Санатырева — редкий случай, где труднее всего определить не суффикс, а корень. Суффикс здесь очевидный, женский -а, указывающий на принадлежность мужу или отцу: Санатырева — жена или дочь Санатырева. А вот мужская форма Санатырев образована от прозвища или имени с помощью типичного для русских фамилий суффикса -ев (фонетический вариант -ов после мягких согласных). Основа — «Санатырь» или, что вероятнее, «Санатыр».

Главная загадка — что такое «санатыр»? Самое прямое напрашивающееся объяснение — искажение слова «санаторий» в народном произношении. В XIX — начале XX века многие крестьяне, слыша от барина или из газет про «санатории», переделывали незнакомое слово на свой лад: санатыр, санатырь. Человек мог получить прозвище Санатырь, если он работал в санатории, лечился там или, наоборот, отличался болезненным видом и его в шутку отправляли «на воды». Эта версия логична, но уязвима: фамилия могла возникнуть и раньше массового распространения санаториев в России (вторая половина XIX века).

Есть и другая, более глубокая версия. В русских говорах, особенно в южных и рязанских, существовало слово «санатырить» — означало оно «шалить, проказничать, делать что-то несерьёзно». Происхождение его тёмное, возможно, от тюркского корня со значением «считать, полагать» или просто звукоподражательное. В этом случае Санатырь — прозвище непоседы, балагура или человека, который любит «дурака валять». Такая основа встречается в фамилиях реже, чем оттопонимические или профессиональные, что делает её ценной для этимолога.

География фамилии подтверждает обе версии. Санатыревы — фамилия нестоличная. Основные следы ведут в Поволжье (Самарская, Саратовская области) и на Урал. В этих регионах в XIX веке активно строились кумысолечебницы и санатории для лёгочных больных, и слово «санатыр» могло войти в местный говор. Одновременно там же фиксируются диалектные глаголы с тем же корнем. Скорее всего, фамилия возникла независимо в разных семьях: одни Санатыревы пошли от прозвища работника лечебницы, другие — от прозвища проказника.

Написание фамилии устойчивое: через «а» в первом слоге и «ы» во втором. Вариант «Санатирева» встречается редко, но возможен как следствие «акающего» произношения. Ударение, судя по носителям, чаще падает на второй слог: Санаты́рева.