Фамилия Санталина — редкий случай, когда географическая привязка почти наверняка перевешивает все остальные версии. Её основа — итальянский топоним Сант-Алина, название небольшого острова у северо-западного побережья Сардинии. В русском языке фамилия закрепилась в форме женского рода с суффиксом -а, что типично для фамилий, пришедших из романских языков через посредство польского или украинского. Мужской вариант — Санталин.

Словообразовательная модель проста: основа Sant'Alina (святая Алина) + русский фамильный суффикс -ин, указывающий на принадлежность. Буквально: «потомок того, кто родом с Сант-Алины». В итальянской ономастике такие фамилии нередко давали переселенцам или морякам, чья жизнь была связана с этим островком. Святую Алину почитают в католичестве как мученицу, но в данном случае топоним первичен — остров назван в честь неё.

Версия о происхождении от личного имени Санталина (женская форма от Санталино, уменьшительного от Санто) менее вероятна: такое имя в итальянских святцах не встречается, а в русской традиции его не фиксируют. Ещё одна гипотеза — искусственное образование в советское время от аббревиатуры или революционного лозунга — не подтверждается ни одним словарём и выглядит натяжкой.

Фамилия крайне редка. В современной России её носители единичны, и почти все они — потомки итальянских специалистов (строителей, инженеров, художников), приезжавших в Российскую империю в XVIII–XIX веках, либо выходцев из итальянизированных регионов Австро-Венгрии. Встречается также на Украине, где могла возникнуть через польскую транскрипцию. Никаких известных исторических деятелей с этой фамилией нет — она остаётся семейной меткой, указывающей на средиземноморские корни.