Фамилию Семезенко правильнее всего разбирать как украинскую по происхождению — на это указывает суффикс -енко, который в украинской ономастике означает «сын» или «потомок» (ср. Шевченко, Коваленко). Основа здесь — Семез-, и она почти наверняка восходит к имени Семён (в просторечии Семен, а в украинском произношении часто с твёрдым «м» и редукцией гласных). То есть Семезенко — это буквально «Семёнов сын» или «потомок Семёна». Форма Семез- вместо привычного Семен- могла возникнуть из-за местного говора или упрощения при быстром произношении: в некоторых диалектах Украины и юга России «н» перед «е» переходило в «з» (явление, известное как дзеканье или ассимиляция). Впрочем, возможна и другая версия: основа Семез- могла быть прозвищем от диалектного слова «семеза» — так в некоторых областях называли семя, семечко или мелкого, худого человека. Но эта версия менее вероятна, потому что прозвища на -за в украинской среде редки, а имя Семён — одно из самых распространённых.

Фамилия встречается в основном на востоке Украины (Сумская, Полтавская, Харьковская области) и в прилегающих районах России, куда переселялись украинские крестьяне в XVIII–XIX веках. В переписях и метрических книгах XIX века Семезенко почти не фиксируется среди дворян или духовенства — это типичная крестьянская или казацкая фамилия. Интересно, что в отличие от фамилий на -енко, образованных от полных имён (Иващенко, Грищенко), Семезенко сохранила более разговорный, даже просторечный вариант имени, что указывает на низкое социальное происхождение первых носителей: их предка звали просто Семезом, а не официальным Семёном.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Семененко, Семенченко, Семенюк — показывает, что Семезенко стоит особняком: она не получила широкого распространения и осталась локальной. В современных базах данных носители фамилии встречаются редко, что подтверждает её узкорегиональный характер. Если ваши предки носили эту фамилию, скорее всего, они происходят из одного конкретного села или хутора в левобережной Украине, где имя Семён в бытовой форме закрепилось как родовое прозвище.