Фамилия Семесько — характерный пример украинской модели фамилий на -ко, которая в XVII–XVIII веках стала одной из самых продуктивных в Поднепровье и на Слобожанщине. Суффикс -к-о в таких фамилиях изначально имел уменьшительное или «сыновье» значение, то есть Семесько — это буквально «маленький Семён» или «Семёнов сын». Основа здесь та же, что и в имени Семён (древнееврейское Шимон — «услышанный Богом»), но через народную форму Семесь. В украинской традиции имя Семён часто давало производные вроде Семесь, Семко, Семенко, и фамилия Семесько стоит в этом же ряду, но с более редким суффиксальным вариантом.

Особенность фамилии в том, что она сохранила архаичное чередование: основа Семесь- (от Семесь, где -ес- — старый уменьшительный суффиксальный элемент, ср. белорусские формы типа Кузьмесь, Матесь). Такая модель встречается реже, чем привычные Семенко или Семёнов, поэтому Семесько — скорее «штучная» фамилия, привязанная к небольшому ареалу. По географии бытования она тяготеет к западным и центральным областям Украины: чаще всего встречается в Хмельницкой, Винницкой и Житомирской областях, а также среди потомков переселенцев в Сибири и на Дальнем Востоке.

Других версий происхождения, кроме патронимической (от имени), у этой фамилии нет. Прозвищная основа маловероятна: слово «семесь» ни в украинских, ни в русских говорах как самостоятельное прозвище не фиксируется. Спекуляции о связи с «семечками» или «семьёй» — народная этимология, не подтверждённая ономастикой. Фамилия не имеет отношения к польскому szemrać («роптать») или другим созвучным корням.

По сословной принадлежности предки Семесько, скорее всего, были крестьянами или казаками: фамилии на -ко в малороссийской среде долго оставались «простонародными» и редко поднимались выше мещанства. В Российской империи такие фамилии не давали дворянского статуса, если только носитель не выслужил его лично. В современной России фамилия встречается, но остаётся малочисленной: по данным открытых телефонных справочников, большая часть Семесько живёт в Краснодарском крае и Ростовской области — это следствие переселений конца XIX — начала XX века.