Фамилия Семистенов — редкий пример русской фамилии, образованной не от имени или профессии, а от описательного прозвища Семистен. В её основе лежит составное слово: числительное «семь» и существительное «стена». Прямое значение — «семь стен», то есть дом с множеством комнат и перегородок. Такое прозвище могли дать человеку, чьё жилище выделялось размерами и простором на фоне обычных крестьянских изб, которые чаще всего были однокамерными или двухкамерными.

Словообразовательная модель здесь классическая для русских фамилий: прозвище Семистен, которое человек носил при жизни, закрепилось за его потомками через притяжательный суффикс -ов. Такой суффикс отвечал на вопрос «чей?» и означал «сын Семистена». Подобный путь прошли тысячи русских фамилий, но основа Семистен — большая редкость. В ономастических словарях, например в работах Б. Унбегауна, разбирающих модели русских фамилий, составные прозвища с числительными встречаются, но обычно они связаны с количеством чего-то конкретного: Семибратов (семь братьев), Семигоров, Семикозов.

Стоит рассмотреть и альтернативную версию. Числительное «семь» в прозвищах часто имело не буквальный, а усилительный смысл — «много». В этом случае Семистен могло означать не конкретно семь стен, а «многостенный», то есть дом с большим числом помещений. Обе трактовки сходятся в главном: прозвище отражало не характер или поведение человека, а его имущественное положение. Просторное жильё на Руси было признаком зажиточности, поэтому можно предположить, что первый Семистен был человеком состоятельным, возможно, купцом или зажиточным крестьянином, который мог позволить себе строительство большого дома.

Фамилия не получила широкого распространения, что типично для прозвищ, привязанных к конкретному хозяйству или двору. Семистеновы — это, скорее всего, потомки одной семьи или нескольких неродственных семей, получивших одинаковое прозвище за схожие условия жизни. Географически фамилия встречается точечно, без выраженного регионального центра, что также говорит о её происхождении от индивидуального прозвища, а не от названия местности.

В написании фамилии нет вариативности: Семистенов пишется через «е» в первом слоге, что прямо указывает на числительное «семь». Путаница с фамилией Семистенов и гипотетической «Семистенный» маловероятна, так как вторая форма не зафиксирована в документах. Потомок человека с прозвищем Семистен, унаследовав отчество или дедичество, со временем закрепил за собой и своей семьёй фамилию Семистенов, которая и дошла до наших дней.