Фамилия Сепелева — женская форма фамилии Сепелев. В её основе лежит прозвище или нецерковное имя Сепель. Вероятнее всего, оно образовано от диалектного слова «сепель» — так в некоторых русских говорах называли человека с шепелявой речью, того, кто «сепелявит». Связь очевидна: прозвище давалось по характерной особенности произношения, как, например, Заика или Картавый. В основе — глагол «сепелить», родственный «шепелявить».

Менее распространённая версия возводит прозвище к «сепель» как к обозначению какого-то инструмента или предмета, но убедительных диалектных подтверждений этому нет. В ономастических словарях (например, у В. А. Никонова) фамилии с корнем «сепел-» обычно связывают именно с речевым дефектом.

Суффикс -ев указывает на принадлежность: Сепелев — сын Сепеля. Модель образования типична для русских фамилий XVI–XVII веков, когда прозвища отцов переходили к детям в притяжательной форме. Фамилия не относится к дворянским или старым княжеским — это скорее крестьянская или посадская, распространённая в центральных и северных губерниях России, где диалектная форма «сепель» была в ходу.

Встречаются и однокоренные варианты: Сепелин, Сепельников, Сепелёв (с другим ударением). Сепелева — не самая частая фамилия, но и не редкая: её носители живут в Поволжье, на Урале и в Сибири, куда переселялись крестьяне в XIX веке. Таким образом, предки современных Сепелевых, скорее всего, получили прозвище за манеру говорить, а фамилия закрепилась за их потомками по обычной для того времени схеме.