Фамилия Серпузов — один из тех случаев, когда кажущаяся прозрачность корня обманчива. На первый взгляд, она образована от названия подмосковного города Серпухов. Однако в русской ономастике фамилии от географических названий с суффиксом -ов встречаются, но редко и в основном у дворянства (как, например, Мещерский или Вяземский). Простой суффикс -ов в фамилии Серпузов указывает скорее на прозвище, а не на прямое происхождение из города.

Более вероятная версия ведёт к слову «серпу́х» — так в некоторых русских говорах называли серп, орудие для жатвы. Человек по прозвищу Серпух — либо крестьянин, работавший серпом, либо мастер, делавший серпы. От этого прозвища и образовалась фамилия Серпузов («чей?» — сын Серпуха). Связь с городом Серпуховым тоже косвенная: название города, по одной из гипотез, произошло от того же корня (серп — изгиб реки или форма местности). Так что и фамилия, и топоним могут восходить к одному древнему слову.

Есть и третья, менее распространённая версия: от имени Серп, которое могло быть некалендарным, охранительным именем. В старину детей называли по орудиям труда, чтобы «обмануть» злых духов — мол, не человек, а вещь. Серп, Топор, Молот — такие имена встречались в крестьянской среде. Фамилия Серпузов могла закрепиться за потомками человека по имени Серп.

География фамилии не широкая. Серпузовы встречаются в центральных областях России, особенно в Тульской и Рязанской губерниях — регионах, где земледелие было основным занятием и где серп оставался главным орудием до конца XIX века. Это косвенно подтверждает «ремесленную» или «крестьянскую» версию происхождения.

В сословном отношении Серпузовы — почти наверняка крестьяне или мещане. Дворян с такой фамилией в родословных книгах не числится, что тоже говорит в пользу прозвищной, а не топонимической версии: дворяне обычно брали фамилии по своим владениям (село Серпухово), а простые люди — по занятиям или личным чертам.