Основой фамилии Серпухов послужило мирское имя Серпух. Имя Серпух образовано от слова «серпуха», которым называют лечебное растение фиолетового цвета. Давая младенцу такое имя, как Серпух, родители хотели, чтобы природа воспринимала ребёнка как своего, чтобы к нему перешли те полезные качества, которыми наделено это растение. Согласно другой версии, фамилия Серпухов образована от прозвища Серпух, которое также восходит к названию растения. В таком случае можно предположить, что основатель рода бы лекарем, часто использовавшим эту траву в лекарственных целях. Таким образом, потомок человека, обладающего именем Серпух, со временем получил фамилию Серпухов.