Фамилия Серпухин — нечастая, но с прозрачной географической основой. Её без натяжки связывают с подмосковным городом Серпухов. Если предок носителя фамилии жил в Серпухове или его окрестностях, выходца оттуда и прозывали Серпухой или Серпухиным — по модели «откуда человек». Такие фамилии характерны для центральной России: аналогично образуются Туляков, Коломнин, Каширин.

Однако есть и вторая версия, менее очевидная. Слово «серпуха» в русских говорах — название растения, иначе серпухи, из семейства астровых. Прозвище Серпуха могли дать человеку, который жил в зарослях этой травы, торговал ею или просто имел с ней дело. В пользу такой версии говорит и то, что в старых документах встречаются крестьяне с прозвищами от названий трав и растений. Но всё же привязка к городу надёжнее: Серпухов — один из древнейших городов Руси, а ономасты (в частности, Б. Унбегаун) указывают, что фамилии на -ин от топонимов — обычный случай для русского языка.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Серпухин буквально — «сын Серпухи», то есть человека, которого прозвали по месту или по признаку. В отличие от фамилий на -ов, которые чаще образуются от имён и прозвищ на твёрдый согласный, -ин характерен для основ, оканчивающихся на -а/-я. Модель типична для северных и центральных областей.

В дореволюционной России Серпухины не принадлежали к известным дворянским родам — фамилия не фигурирует в «Общем гербовнике». Скорее всего, это крестьянская или мещанская фамилия, что подтверждается её распространённостью: Серпухины встречаются в Тульской, Калужской, Московской губерниях, то есть в зоне исторического влияния Серпухова. Встречается и вариант написания с двумя «п» — Серпухинн, но это редкая описка в метриках XIX века.

В советское время фамилия не стала широко известной — нет громких учёных или деятелей искусства с такой фамилией. Но для носителя это надёжный маркер: предок был либо серпуховским жителем, либо человеком, получившим прозвище по растению. Первое вероятнее, второе — интереснее.