Фамилия Шекшина — женская форма мужской фамилии Шекшин, и её происхождение почти наверняка связано с гидронимом, то есть с названием реки или озера. Основа «Шекш-» встречается в топонимике Русского Севера и Поволжья: достаточно вспомнить реку Шексну, левый приток Волги, или озеро Шекша в бассейне Онежского озера. В древности человека, жившего на берегу такой реки или пришедшего оттуда, могли прозвать Шекша — по месту жительства. От этого прозвища и пошла фамилия Шекшин, а затем и Шекшина.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: в русской модели образования фамилий он означает «чей?» — сын Шекши, дочь Шекши. Это типично для северных и центральных регионов России, где фамилии на -ин столь же распространены, как и на -ов. В отличие от южнорусских фамилий на -енко или западнорусских на -ович, форма Шекшин/Шекшина сразу выдаёт носителя, чьи предки жили в зоне новгородской или ростово-суздальской колонизации.

Есть и вторая, менее вероятная версия: основа могла восходить к личному имени или прозвищу из финно-угорских языков, ведь на Русском Севере и в Заволочье вепсы, карелы и коми оставили заметный след в ономастике. Слово «шегша» в некоторых диалектах коми означает «глухарь», а в вепсском «šegš» — «рябчик»; прозвище могло относиться к охотнику или человеку с соответствующим поведением. Однако топонимическое объяснение выглядит надёжнее: фамилий, образованных от названий рек и озёр, в России тысячи, и Шекшина в этом ряду — не исключение, а правило.

Интересно, что фамилия не получила широкого распространения за пределами исходных регионов. В переписях XIX века Шекшины чаще всего фиксировались в Вологодской и Новгородской губерниях, что подтверждает её северное происхождение. Сегодня носители фамилии встречаются по всей России, но концентрация остаётся на северо-западе и в Верхнем Поволжье.