Фамилия Шестопёрстов — одна из тех, что сразу обращает на себя внимание необычным звучанием. В её основе лежит составное прозвище Шестопёрст, которое в древнерусском языке означало человека с лишним, шестым пальцем на руке. Шестопёрстов — буквально «сын Шестопёрста». Такие прозвища давали не в насмешку, а как примету, по которой человека было легко запомнить и отличить среди соседей. В крестьянской среде, где людей часто называли не по фамилиям, а по уличным кличкам, физическая особенность становилась надёжным опознавательным знаком.

Словообразовательная модель здесь прозрачна: основа «шестопёрст» плюс суффикс -ов, указывающий на принадлежность (чей? — Шестопёрстов). Фамилии на -ов типичны для центральной и северной России. Интересно, что в этом случае прозвище образовано слиянием числительного «шесть» и слова «перст» (палец). В старину многопалость не считалась чем-то пугающим, скорее — любопытной особенностью, которая могла передаваться по наследству. Поэтому не исключено, что предки носителей фамилии действительно имели генетическую аномалию, и прозвище закрепилось за целым родом.

В отличие от более известной фамилии Шестопалов (где «пал» — дубина или оружие), здесь корень чисто анатомический. Встречаются и однокоренные варианты — Шестопёрстый, Шестопёрстов. Поскольку фамилия редкая, её география невелика: чаще всего она встречается в южнорусских областях и на Урале. В дореволюционных переписях Шестопёрстовы могли быть как крестьянами, так и мещанами — сословная принадлежность никак не связана с прозвищем, которое давали в любом сословии.

Известных исторических личностей с этой фамилией не зафиксировано, что неудивительно для такого редкого антропонима. Но сама фамилия — яркий пример того, как русский язык фиксирует в фамильном имени даже мелкие детали внешности, делая их частью семейной истории.